鹽酸XXX的藥物非常常見,隨手在馬丁代爾大藥典搜一下(hydrochlorid),非常多(625種),考慮到有時候僅有Cl離的時候,中文里面還是翻譯為鹽酸XXX,(搜素chloride)會有691種。你去搜索中國藥的網絡版本時往往會提示你符合要求的太多了,無法顯示,所以去買藥的時候往往發(fā)現包裝盒上面很多鹽酸XXX藥物。
固拓小編為大家解釋下鹽酸為什么加入到藥物中,將藥物制成鹽酸鹽,在藥學領域被稱為“成鹽”, 即兩種離子狀態(tài)的分子通過離子結合在一起,他往往能夠極大程度的改變藥物的物理化學性質。
改變鹽型,改變藥物
1. 生物活性主要考慮的是藥物代謝動力(藥物吸收的程度和速度)和毒性,因為在藥物篩階段最重要的是確定哪種化合物有效,不存在吸收的問題,毒性的考察也很少。但在藥物的開發(fā)階段,藥物的吸收就成為重要的影響因素了。由于藥物的鹽酸鹽往往是各種鹽中溶解度很高的,氯離子往往完全沒有毒性(釋放速度太快當然也是會超過中毒劑量的,所以其實也不是越高越快越好的),因此常常被選中,特別針對于溶解度低的藥物。成鹽后還能改變藥物分子的微環(huán)境,使得藥物溶出改變。但成鹽后遠沒有只是簡單提高溶解度那么簡單,成鹽后溶解過程復雜了許多,并且你也不知道到底哪個鹽的溶解度最高,生物活性最高(預測各種鹽的溶解度差異還是很難的)。下圖來自諾的Wei-qin Tong老師在Utah大學的PPT。適合藥學專業(yè)人士閱讀。堿性藥物的鹽(假設這個就是硫酸鹽)服下后到達胃部(pH 1-3,酸性)后,溶解一部分這部分在胃部吸收一部分后續(xù)在小腸繼續(xù)吸收。有部分藥物能夠和胃酸結合后生成鹽酸XXX,在酸性環(huán)境下,沉淀出來了,圖中還有另外的可能是生成的這些鹽酸鹽包裹了硫酸鹽藥物分,但到了小腸(pH 5-7 ,中性)中又轉化為藥物分子自身,之后被吸收了。這一過程明顯受許多因素影響(胃排空時間,胃內的pH等)。
鹽酸鹽常見的溶解度的曲線,只有在小于pHmax才能測得鹽酸的溶解度,當pH較大時,你測得僅是堿性藥物的溶解度,當然就很小了。另外在這一圖中也展示了不同的鹽常常有不同的pHmax的溶解度,這也預示著你想要區(qū)分他們只能在酸性環(huán)境中區(qū)分他們的溶解度,簡單補充到這里。
2. 物理化學穩(wěn)定性有些藥物自身的熔點很低,成為鹽之后,它的熔點會升高,這樣穩(wěn)定性就會變好(常溫下降解速度下降,雜質的量就能夠減少)。另外物理穩(wěn)定性也是很好玩的方面,有些藥物在固體情況下會隨著周圍的環(huán)境發(fā)生相互轉化,極端的是例子,同樣是碳,既可以是最硬的金剛,還可以是超軟的石墨(多晶型現)。藥物也會有這樣的轉變,藥物生產過程中的溫度、濕度、操作條件,甚至偶爾的雜質都會引起藥物分子的排布發(fā)生巨大變化,即發(fā)生了晶型的轉變,而不同晶型間的生物活性會存在差異,常常被舉例的就是Ritonavir的例子[1](知道的請?zhí)^)。1995年的Abbott Laboratories(雅,多數人都是因為奶粉認識的吧)上市的藥物,但上市之后的1998年發(fā)現工廠里突然沒了原來的藥物的晶型,藥物變成了新的晶型!用于檢測質量的溶出實驗大量失敗,只好把藥品全部召回,等待解決問題后再上市,據稱損失了2億dollar(不僅錯失了市場,還包括巨大的聲譽損失)。但仔細看看鹽的多晶型報道就很少,不過鹽也有鹽的問題,往往在高濕度下潮解 (吸濕性 hygroscopicity)
3. 易于放大生產這點我想鹽酸鹽最占優(yōu)勢,鹽酸又便宜又方便,做起來最簡單,加進去就好。但有時候一些鹽酸鹽可能制不出來,可以通過改變溶劑的方法制備。
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